端粒生物學和端粒疾病是什麼？
(陳律佑提供)
Telomere Biology and Telomere Diseases
文 / 陳律佑 (中央研究院分子生物研究所研究員)
端粒 （Telomeres） 是染色體末端重要的結構，具有避免染色體降解及融合的功能，但人類體細胞之端粒隨著染色體複製而逐漸變短，最後因為端粒喪失，誘發DNA 修補機制並導致細胞生長停滯，這是細胞老化的一個重要原因，相對的，幹細胞及生殖細胞利用端粒酶 （Telomerase） 來延長端粒序列，相同的機制也是大部份癌細胞用來維持端粒的方法，另一方面，端粒維護的缺陷可導致人類遺傳疾病，其中包含數種早老症，而我們的研究主題是在探討端粒複製維持及端粒相關疾病之分子機制。
I. 端粒酶之調控
在癌細胞株上的研究，我們發現端粒酶的活性是被數個端粒上的蛋白所調控的，其中TIN2-TPP1負責激化端粒酶活性，而 CST（ CTC1-STN1-TEN1）可藉由與新延伸之端粒結合達到抑制端粒酶之功能，透過蛋白磷酸化及蛋白相互作用的調節，這些機制發生在特定細胞週期，因此，端粒酶的調控在維持端粒的恆定上具有非常重要的角色。
II. CST 與端粒遺傳疾病
近期的研究指出，CTC1 的突變導致人類罕見遺傳疾病，包括Coats plus 及Dyskeratosis congenital，但致病分子機制並不清楚。藉由研究一系列遺傳突變，我們發現CTC1 突變破壞了數種CTC1 分子活性，其中包含影響CST 複合體（ complex） 的形成、與DNA 聚合酶 （Polymerase-alpha） 的相互作用、以及與單鏈DNA 的結合，在細胞裡，突變影響 CTC1 在細胞核及端粒原本正常的位置，而且進一步造成廣泛的端粒複製的缺陷，導致端粒結構變異。透過對遺傳突變的研究，我們將可進一步探討 CST 之分子功能，並開發治療其相關疾病的藥物。
III. 端粒與粒線體之關連
端粒與粒線體之功能被認為可相互影響，但一直缺乏直接的分子證據。我們的研究指出，端粒蛋白TIN2 除了可與端粒結合，並可透過其本身之訊號肽序列 （signal peptide），而存在於粒線體，並調控癌細胞氧化磷酸化反應及能量代謝，細胞裡TIN2 在端粒與粒線體的分布受到TPP1 的控制。這結果讓我們對端粒在細胞老化及癌細胞的角色有更進一步的認識。
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和信醫訊vol.09 2019/09/04
