先天癌症易染體質的基因變異

 (鄭春鴻主任提供)

與陳律佑博士談遺傳型骨髓衰竭與癌症

銀河星星無垠無界，想到人類探索穹蒼，銀河外有銀河，宇宙外還有宇宙，而多如繁星的先天癌症易染體質的基因變異，也待我們持續發掘呢！

文 / 陳榮隆 醫師 (小兒腫瘤科)

    春天的淡海，夜景迷人，我與春鴻兄特別邀請中央研究院陳律柚博士，在戴布氏貧血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA) 討論會結束後，相約淡海岸邊的小店。

    我們聊到行醫生涯中碰過的各型各樣罕見的遺傳型骨髓衰竭症候群 (Inherited Bone Marrow Failure Syndrome, IBMFS)，包括核醣體 (ribosome)異常的戴布氏貧血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA)、以及也同樣影響到核醣體 (ribosome)但表現包括胰臟異常的史黛氏症 (Shwachman-Diamond syndrome, SDS)、還有小熹熹罹患的先天角質化異常症候群 (Dyskeratosis Congenita, DC)、與IBMFS中最多的范氏貧血 (Fanconi anaemia, FA)。

    陳博士是基因學、分子生物學的專家，與陳博士的結緣得從三年多前的小熹熹談起。當2014年底，小熹熹的家人為了拯救小熹熹日益嚴重的骨髓衰竭，在各個醫學中心繞了一圈後，決定讓小熹熹在我們醫院進行移植。小熹熹造血異常情況從嬰兒期即已開始進行，試了多種傳統治療無效後，當時已需要頻繁的輸血且經歷過多次的嚴重感染，已危及小熹熹的生命！

    其實，小熹熹在母親子宮內就有明顯生長遲滯的現象，2014年中，當花蓮楊醫師電話裡說明，小熹熹的病情包括指甲異常、口內白斑、及皮膚的色斑，臨床上即可診斷，小熹熹罹患的是IBMFS中的DC。由於基因分子診斷科技突飛猛進，被發現會引發DC的基因已超過十餘種 (如DKC1, TERC, TERT, NOLA3/NOP10, NOLA2/NHP2, TINF2, WRAP53/TCAB1, CTC1, RTEL1, ACD/TPP1, PARN, NAF1, STN1)，但我想到早年為罕病病人送基因鑑定，一項基因檢測就要花費數萬，要在這麼多項基因裡撈針，要花費多少錢呢？

    當我解釋小熹熹病情是細胞內端粒體 (teleomere染色體末端構造) 異常造成後，也是醫界前輩的小熹熹外公，查知端粒體的研究，中央研究院的陳博士是頂尖專家。我們開始了合作，很快，陳博士確認了小熹熹有X染色體上DKC1的先天基因突變，DKC1基因不但影響細胞內端粒體 (teleomere, 染色體末端構造) ，也影響到核醣體的功能，所以小熹熹是DC症候群裡最嚴重的一型，多了小腦萎縮及B細胞缺乏的免疫缺陷，即所謂的HH症 (Hoyeraal Hreidarsson syndrome)。

    根據美國國家癌症中心 (National Cancer Institute, NCI) 估計，DC發生各式各樣癌症的風險較一般人高4.2倍，分項癌症則包括骨髓再生不良症候群 (約一般人578倍)、舌癌 (約216倍)、頭頸癌 (約74倍)、急性骨髓性白血病 (約73倍)、肛門癌 (約47倍) 和淋巴癌(約11倍)等！(Haematologica 2018; 103:30-39)

    而IBMFS中，目前研究最透徹且病人數最多的是范氏貧血 (FA)。記得多年前為一位發生骨髓衰竭的FA病人進行骨髓移植時，雖然採用當時候針對FA最先進的療程，過程中卻經歷癲癇發作及嚴重腸胃毒性，讓我體驗到FA病人藥物的高敏感性 (小熹熹的DC也有同樣情況)。還好，最後這位病人度過重重移植併發症，造血功能順利恢復。我在把這位病人轉回原南部醫院照顧時，就千叮百囑的要他追蹤發生癌症的極高風險。

    FA也是先天基因突變導致所謂FA途徑 (或稱FA-BRCA途徑)功能異常，目前已知導致FA先天遺傳突變的至少有21種基因，這些突變除少數外，多屬自體隱性遺傳。而FA途徑的訊息傳導網絡，是細胞基因損害修補的重要管道，監控著細胞的基因完整性 (genomic integrity)，其失能不只造成骨髓衰竭，終其一生，不同屬性細胞發生各式各樣癌症的風險更大大提高 (NCI估約19倍)，分項癌症如骨髓再生不良症候群 (約5669倍)、食道癌 (約1266倍)、舌癌 (約1054倍)、陰戶癌 (約582倍)、頭頸癌 (約527倍)、肛門癌 (約256倍) 和急性骨髓性白血病 (約213倍)等！

    大部分FA發生是兩個對偶基因 (alleles) 都發生突變，是隱性遺傳。但是，某些FA的單一對偶基因 (allele) 的突變，雖不會發生FA，卻已算是遺傳癌症易染體質，是所謂遺傳型乳癌卵巢癌易染症 (Hereditary breast and ovarian cancer predisposition syndrome)，就如知名影星安潔莉娜裘莉家族的顯性遺傳的模式，這情況較FA更廣泛的存在帶原於人群中！

    可別以為沒有典型外觀異常、發育發展遲緩、器官變化、內分泌失調等表徵，就不會是IBMFS，事實上，IBMFS可能只有類似再生不良性貧血的表現。次世代基因定序 (next-generation sequencing)方法的進步，發現已排除傳統五項IBMFS、兩項後天再生不良性貧血、及其他已知癌症易染體質 (cancer predispositions) 的179位骨髓衰竭病人，其中48%竟可以找到先天遺傳基因突變 (Blood. 2018;131:717-732)，這包含已知的五大機轉如端粒體 (佔此系列33.7%)、造血轉譯因子(佔24.4%)、核醣體 (佔14%)、基因損害修補(佔12.8%)、免疫反應(佔4.7%)等的相關突變，甚至發現並擴增新種類的IBMFS，如SAMD9/SAMD9L (佔18.6%) 、MECOM/EVI1 (佔7.0%)、ERCC6L2 (佔8.1%)，而這些新發現的IBMFS也各有新的症候特色。

    清風徐來，啖海鮮、談基因，知己明月為伴，人生夫復何求？雖然淡海的夜色夾雜著LED燈光閃爍，但穿透黑暗縫隙，銀河星星無垠無界，想到人類探索穹蒼，銀河外有銀河，宇宙外還有宇宙，而多如繁星的先天癌症易染體質的基因變異，也待我們持續發掘呢！