微生物群 : 治療研發新場域

  (朱玉芬攝)

微生物群基因體（Microbiome）與人體健康

微生物群基因體（Microbiome ）這個新生的科學領域再次提醒人類，我們不是唯我獨尊地生存在這個世界上。如何與和我們息息相關的微生物群「敦親睦鄰」，才是和平健康之道！

文 / 胡涵婷

   我在大阪的住屋生活博物館（Museum of Housing and Living 今昔館）看到十九世紀的大阪典型商家街景，包括大眾浴池，玩具店，化妝品店，舊書攤，來自中國的商品（奢侈品）店，以及藥舖（apothecary)。這些商家在二十一世紀的今天已經改頭換面，但是它們的經營內容及販賣品項，或多或少仍有舊跡可循；唯有今日療病療傷的 apothecary 的「商品品項」，已經不可同日而語。

    人類歷史上從神農嚐百草開始，延續了數千年的尋找自然界有用的藥材，到使用化學實驗從這些藥材中提煉有用的成分，甚至在試管裏組合出類似的有效化學成品；這些是直到今天仍然很重要的醫療內容。可是二十一世紀的「藥店 apothecary 」可能像科幻小說一般，有令人目眩神往的新奇項目；包括免疫細胞治療（我先前所寫的 T 細胞跑車），基因修辭（Gene editing）（容他日再述）及可能成為重要新治療研發場域的微生物群基因體 Microbiome。

    二十世紀是醫學大放異采的年代，其中的重要成就之一是在二十世紀末跨二十一世紀初所完成的人類基因體定序（Human genome sequencing 1996-2003)。當這個鉅資的工程完成時，令科學家搔首不解的是，人體這樣複雜的生物居然只有兩萬出頭個基因（基因的定義是決定一個蛋白質分子的遺傳密碼）；遠低於科學家們所預測的幾十萬基因要低很多很多。

    一些證據讓科學家這樣猜測：人體除了人類細胞之外，還有十倍於人體細胞數量的微生物細胞 — 病毒、細菌、噬菌體、黴菌等等。傳統的研究微生物的工具是在實驗室裏調理出它們喜歡的飲食配方及空調溫度，悉心照料，希望孕育出這些微生物寶寶；真是辛苦又低效。新科技則是使用基因體定序（genomic sequencing），彷彿指紋學偵測罪犯一般，又快又準。

    所謂 Microbiome 指的是存在某個環境中的微生物群（Microbiota）的基因體（genome）。科學家相信人體與 Microbiota 相依相存；「人」其實是超生物組合體（supraorgabism）；因此只研究人類基因體定序，是有如瞎子摸象一般，不能了解全貌的。有鑑於此，美國衛生署（National Institute of Health, NIH）在2007 年資助了一個五年的人類微生物群基因體研究計畫（Human Microbiome Project）。這五年間的研究，為這個新誕生的科學領域奠下後續研發的基礎。

    我們知道微生物無處不在地存在於大自然中。可以想見的，人體與外在環境直接接觸的皮膚，有各式各樣的微生物；而且不同的部位的皮膚有不同的微生物群（Microbiota）。這些微生物群通常是無害的；也有可能是有益的。而人體與外在環境有接觸的不只限於皮膚，還包括我們的呼吸道、腸胃道及女性的陰道，也是與外在環境有交通的；因此，這些地方也各有它們獨特的微生物群。

    如上文所述人類基因體（human genome）只有兩萬出頭個的基因；而人體裡（腸胃道、呼吸道等）、人體上（皮膚表面）的微生物群基因體估計有超過八百萬個基因！我們知道基因決定我們的黑頭髮黃皮膚及種種特性（phenotypes)；微生物群基因體這樣龐大的、遠超過人類基因體基因數量，令人不禁想像，共存在人體的微生物群基因體可能是為什麼攣生兄弟姊妹也會有些不同、為什麼張三是張三、李四是李四的原因之一。

    微生物群也與我們的健康息息相關，特別是腸胃道的微生物群，是我們的互助互惠的好鄰居；人體提供食宿，而微生物群則提供以下的服務：幫忙分解食物成為人體腸胃道細胞能吸收的養分、合成某些維生素、解毒（detoxification ）、促進黏膜細胞的再生，以及協助免疫系統的運作。腸胃道細胞與微生物群之間和諧的相處，是依賴著保持安全距離 - 腸道黏膜黏液保護著腸胃道細胞，而微生物群則浮載在黏膜層之上。維持這樣的和平關係，可能是人類保健的重要之道。

    微生物群是多樣性的（diverse)、穩定的族群；但也會因著環境的變化而改變及增減它的組成。微生物群變化的例子如：在漏油汙染的海域，能分解碳氫化合物的細菌會在短時間內大 包耶量增生，有助於海洋的淨化。這樣的改變，無疑的，是有利的、受歡迎的。可以想見在人體內的微生物群也有可能因為飲食習慣的改變（對微生物群而言，是它們的環境受到改變），而產生變化。這些變化卻可能是對健康是有害的。

    最近紐約時報報導了一篇有關纖維對腸胃道及健康的影響。

    我們都知道高纖飲食有益健康。但是，這個結論的科學機制則不很清楚。基本上，人類的腸道是無法分解消化纖維的；可是某些細菌則依賴纖維維生；它們分解纖維，然後使用它們需要的養分；而某些纖維分解產物，例如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid）則可以被腸道吸收使用。似乎，能分解纖維的細菌是高纖飲食的主要受惠者。那麼，人類又是如何受惠於高纖食物的呢？光是能夠得到一些短鏈脂肪酸，似乎無法解釋高纖飲食降低心血管疾病、糖尿病、癌症等等的保健功效。難道供養這些分解纖維的細菌（keeping them happy）是秘密所在嗎？

    紐約時報的文章報導給老鼠低纖飲食的研究。實驗的目的是在觀察纖維對健康的可能影響。兩個實驗室，略有差異的檢驗內容，但是結論卻是一致的。

    從一般飲食轉換成高脂低纖飲食幾天之後，老鼠的糞便檢查出現細菌族群的消長，分解纖維的細菌數量減少了十倍以上，而其他原本數量稀少的細菌則大量增加；老鼠長胖，血糖上升，腸子變細，腸黏膜變薄，腸道裡的細菌變得與腸道細胞非常地接近，引發腸道的免疫反應及慢性發炎現象。而這些變化都可以在老鼠的餵食中添加纖維、或只是加入具有分解食物纖維的腸道細菌，而得到改善。

    當然，人不是老鼠，但是，類似的人體腸道微生物群因飲食習慣的差異而變化，導致全身性健康上的影響，是很有説服力的假說。相信在不久的將來，就會有人體微生物群與高纖飲食之相關的研究發表。

    微生物群基因體（Microbiome ）這個新生的科學領域再次提醒人類，我們不是唯我獨尊地生存在這個世界上。如何與和我們息息相關的微生物群「敦親睦鄰」，才是和平健康之道！(1/8/2018 寫於日本京都旅中)