哪些癌症會遺傳？

 (高樹攝)

遺傳性癌症易染體質最新研究概說

所有基因變異帶原者，可以持續屬於他們的亮麗人生。翻閱病人傳給我的很多作品，我沒找到小喬當時的美麗拼畫，但卻發現一幅另一血癌痊癒大女孩同樣令人驚艷的畫作，她以此表達感謝照顧她的和信醫院醫療團隊。我驚覺到，在我們努力希望這些孩子勇敢走出亮麗人生同時，這些孩子已經用她獨特的天賦亮麗了團隊所有人了！……

文 / 陳榮隆 醫師 (小兒腫瘤科)

    小喬這次回診，檢查一切正常，四年前六歲的她，在我們醫院初診斷第四期T細胞淋巴癌，我記得當時她在病房住院接受強力化療時，創作出一幅幅令大家驚豔的拼畫。她是自己摸到淋巴結腫大的，因小喬的外婆47歲時罹患乳癌，在和信醫院追蹤已十幾年狀況很好，就把小喬帶來接受診斷治療。

    小喬的淋巴癌治療一切順利，卻沒料到沒多久不到四十歲的小喬媽媽也確診乳癌，記得有段時間母女倆一起來接受化療，都互相勉勵，現在母女都順利完成治療了。可是，原乳癌一切穩定的外婆，竟然後來又發現罹患子宮內膜癌。在診間，我問了外婆現在的情況，媽媽說外婆今天也有來，仍治療中…

許多癌症病例發生在一個家庭……

    當許多癌症病例發生在一個家庭，除了巧合外，一個考慮是家庭成員已經暴露在一個共同的危險因素如吸煙、致癌物等 (這點小喬家庭並沒有發現)；或者，某些人帶著的基因變異和暴露的風險之間可能有相互作用 (例如一些基因變異使身體較難處理煙草中的毒素)，這些人可能稍微比其他人更容易罹患癌症。但，少數像小喬一家與癌症這麼強的連結，就要考慮是不是與遺傳基因變異密切相關了，這些被稱為遺傳型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)，很多其遺傳性癌症易染體質 (Hereditary Cancer Predisposition) 基因變異已陸陸續續被發現。

成人癌症5% 至10%導因於遺傳自父母基因

    根據美國臨床癌症學會建議，當家族中下列情況須注意是不是有此可能性：

(一) 有多位相同類型的癌症 (尤其如果它是罕見癌症類型時)
(二) 癌症發生在比一般該癌更年輕的年齡 (例如20歲的結腸癌病人)
(三) 一個人發生一種以上的癌症 (像一個婦女罹患乳腺癌和卵巢癌)
(四) 癌症多發性在同個器官 (例如雙側眼睛、腎臟、乳房皆罹癌)
(五) 超過一個兄弟姐妹罹患兒童癌症 (例如兄妹皆罹患肉瘤)
(六) 癌症發生在不常見性別 (例如男性罹患乳腺癌)
(七) 癌症發生在許多世代 (例如癌症發生祖父、父親和兒子)

    National Comprehensive Cancer Network (NCCN)資料顯示，成人癌症估計有約5% 至10% 是導因於遺傳自父母的致病基因。現在科技的進步，已經可以幫小喬一家的情況，確認是不是他們有帶著所謂遺傳性癌症易染體質，換句話說，是不是有著可遺傳的先天突變基因造成罹癌的風險提高。

BRCA癌症易染突變基因是顯性遺傳

    知名影星安潔莉娜裘莉，因為帶有先天家族性BRCA癌症易染突變基因，目睹了母親末期癌症的煎熬，毅然決然採取預防性乳房及卵巢輸卵管切除手術，這件事讓人看到一個堅毅女性的果斷！我想，她一定跟醫師討論了許多面對的方法，第一個想法當然是看能不能藉著及時正確的癌症篩檢，早期偵測早期治療癌症；第二個想法是另外用藥物，如tamoxifen減少乳癌、口服避孕藥減少卵巢癌等；最後，她選擇了預防性手術，這個決定是需要克服並接受身體及心理的巨大影響的，她的勇氣著實令人欽佩！

    先天BRCA1/2致病基因突變 (pathogenic variant) 是顯性遺傳，帶原者的細胞有著基因修補的缺陷，主要影響到雙股DNA斷裂的同源重組修復 (Homologous Recombination Repair，HRR)，HRR不成將啟動較不精確的其他修補機制 (如非同源尾端黏補nonhomologous end joining, NHEJ)，雖然細胞可以存活下來，卻容易因而造成DNA癌變，這過程有科學家將之稱為BRCAness，BRCA1/2致病基因突變在臨床上引發所謂遺傳性乳房和卵巢癌症候群 (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, HBOC)。其實引發臨床上略有不同、類似BRCAness的先天遺傳突變，已陸續發現很多，包括很多種其他范氏貧血 (Fanconi anaemia, FA) 相關的單一對偶基因 (allele)、ATM、ATR、BAP1、CHK2、PALB2、WRN、RAD51C、RAD51D、BLM等，這些先天基因突變的帶原者，已發現各自好發乳癌、卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌等多種不同固態腫瘤組合，有些也好發血液癌症。目前還待預估個別基因突變的致癌風險，但據JAMA (2017;317:2402-2416) 以9856帶原個案的前瞻研究顯示，BRCA1致病突變帶原者到80歲約有72%會罹患乳癌，有44%會罹患卵巢癌；而BRCA2帶原者到80歲約有69%會罹患乳癌，有17%會罹患卵巢癌；但家族史情況及突變位置也都會影響修正罹癌風險！

李馮氏症者好發多種兒童及成人癌症

    另外一個已研究詳盡的是所謂李馮氏症 (Li-Fraumeni syndrome)，罹患者通常是TP53基因先天遺傳致病基因突變，有部分則是另一抑癌基因CHEK2的突變。在細胞中，正常CHEK2感知傳達DNA受損訊息，並傳達給正常TP53啟動修補。

    當這機制因先天基因突變產生缺陷時，臨床上除成人好發的乳腺癌年輕化外，也好發在兒童期即可發病之肉瘤 (如骨肉瘤和軟組織肉瘤)、白血病、腦瘤 (中樞神經系統癌症)、腎上腺皮質癌等。早在2011年，美加學者就發表一篇前瞻性研究，針對18位TP53致病基因帶原者，進行定期主動監測癌症發生，包括血液、尿液、皮膚檢查、大腸鏡、超音波及其他影像檢查等，在其中7個帶原者找出10個無症狀腫瘤，這7人皆長期存活；而對照另10位未接受定期主動監測計畫的TP53致病基因帶原者，則被診斷出12個高期數癌症，其中僅2人長期存活 (Lancet Oncol 2011; 12: 559–67)，顯示加強腫瘤篩檢對李馮氏症者可避掉致命癌症。另外，醫生必須注意的是，李馮氏症者接觸輻射，會有更高的風險引發癌症。

大腸結腸癌也發現多種癌症易染基因

    與大腸結腸癌相關的很多臨床症候群中，也發現很多種先天遺傳性癌症易染基因的突變。其中最大宗是所謂林區症候群 (Lynch syndrome)，或稱遺傳性非息肉病大腸癌 (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，有此症者除大腸結腸癌外，還好發子宮內膜癌以及卵巢、胃、小腸、胰腺、腎臟、腦、輸尿管和膽管的癌症，其先天基因變異是來自多種不相合修復 (mismatch repair, MMR)基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2，由於這些基因通常參與修復錯誤突變的 DNA，當這些基因不起作用時，錯誤DNA累積最終致癌。

    其次是所謂家族性腺瘤息肉增生症 (familial adenomatous polyposis, FAP)，有此臨床症狀者建議進行APC、MUTYH 基因檢測。另外，合併其他型消化道息肉增生並好發大腸結腸癌的，包括先天STK11 (Peutz–Jeghers syndrome, PJS)、PTEN (Cowden syndrome or PTEN hamartoma tumor syndrome)。還有，先天BRCA1/2、CDKN2A、PALB2、ATM基因變異帶原者，消化道癌症好發胰臟癌，但也增加大腸結腸癌機會。而先天CDH1基因突變帶原者，則好發一種特殊胃癌 Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC)，但也一樣增加大腸結腸癌機會。

    最近J Clin Oncol 2017; 35: 1086–95由Dana-Farber Cancer Institute研究1058例未選擇條件之所有大腸結腸癌病人，發現9.9%有先天遺傳癌症易染基因突變，最多的是林區症候群 (Lynch syndrome)共33位 (3.1%)，其他分別是22位APC、22位MUTYH、11位BRCA1/2、2位PALB2、2位CHEK2、1位CDKN2A、1位TP53。而根據一篇205例年齡在35歲以下大腸結腸癌病人的研究 (J Clin Oncol 33:3544-3549, 2015)，則12%病人可確診為林區症候群，而9%可確診為家族性腺瘤息肉增生 (FAP)。

    更值得一提的，這些帶原者或確認症候群者，如遵循各症已建立的篩檢及處理準則，都可大大降低因癌症而死亡的機率。

亮麗人生沒有遠離基因變異帶原者

    知名影星安潔莉娜裘莉的奮鬥經驗相信是廣大民眾的一大啟發，而身為第一線醫師與這些病人及家屬的互動，更是感慨良深！帶著基因變異的安潔莉娜裘莉活出獨特的亮麗人生，也照亮很多人！希望我們也能找出小喬家族的致癌基因變異，訂定完備的癌症篩檢與預防準則。

    我衷心期盼，所有基因變異帶原者，可以持續屬於他們的亮麗人生。翻閱病人傳給我的很多作品，我沒找到小喬當時的美麗拼畫，但卻發現一幅另一血癌痊癒大女孩同樣令人驚艷的畫作，她以此表達感謝照顧她的和信醫院醫療團隊。我驚覺到，在我們努力希望這些孩子勇敢走出亮麗人生同時，這些孩子已經用她獨特的天賦亮麗了團隊所有人了！