臨床試驗新運動正在展開

 (朱玉芬攝)

難免有一些研究者或藥商，為了商業考量，捏造了「臨床試驗」的成果，而傷害或延遲了病人接受治療的時機，或至少花費不必要的大量金錢，而毫無所獲。「臨床試驗」在發展科研及防制作假兩方面，應該如何拿捏呢？……

文 / 洪存正 綜合報導

  當癌症病人接受所有治療準則的療法，依然得不到顯著的療效時，他常會被問到「你要接受臨床試驗嗎？」；當每一種新藥上市之前，必須做完被規定的所有「臨床試驗」，新藥才能上市。目前在市面上，一切造福病人的藥物，都是經過「臨床試驗」才用在病人的身上的。事實上，「臨床試驗」的目的也正是在保護病人能用上有效、具一定安全標準的治療；不過，難免有一些研究者或藥商，為了商業考量，捏造了「臨床試驗」的成果，而傷害或延遲了病人接受治療的時機，或至少花費不必要的大量金錢，而毫無所獲。「臨床試驗」在發展科研及防制作假兩方面，應該如何拿捏呢？

20% 的臨床試驗研究從未入選一名病人

    最新估計，宣佈了一項旨在增強對於不斷增長的臨床試驗參與者需求認識的「新全球運動 」。這項「One Person Closer」運動鼓勵更多地考慮臨床研究對於病人的可能性。它也建議將此主題納入日常實踐中，與病人就參與臨床試驗的機會進行有意義的談話。

    目前，估計需要 5800 萬人才能滿足 ClinicalTrials.gov 上所有正在招募研究的需求。估計有高達 20% 的臨床試驗研究中心從未入選一名病人。

  「當您把目光放在當今一些最緊迫的醫學問題上時——從癌症到心臟病再到癡呆——我們需要更好的新治療來推進我們與這些疾病的鬥爭。」Fabian Sandoval 博士，這位美國華盛頓特區 Emerson 臨床研究中心的首席執行官 (CEO) 說；「臨床試驗是通向新醫學的唯一道路，我們必須團結起來幫助人們瞭解如何在適合時參與它們。」這場由非營利組織 TransCelerate BioPharma Inc 發起的運動包括 12 名研究者的視頻簡介、病人倡議和思想領袖分享他們的故事。

2700名科學家抗議NIH臨床試驗新政

    事實上，超2700名科學家在去年9月聯合抗議美國臨床試驗新政。美國國立衛生研究院（NIH）此前曾公佈一項政策，擬對大部分涉及人類參與者的研究進行分類，其中，針對人類行為和認知的腦功能研究被歸為臨床試驗，需受到相應的監管。近日，這一政策遭到研究人類行為和大腦認知功能的科學家的激烈抗議，超過2700名科學家聯合發表公開信，要求NIH延遲執行該政策。

    美國國立衛生研究院（NIH）此前曾公佈一項政策，擬對大部分涉及人類參與者的研究進行分類，其中，針對人類行為和認知的腦功能研究被歸為臨床試驗，需受到相應的監管。近日，這一政策遭到研究人類行為和大腦認知功能的科學家的激烈抗議，超過2700名科學家聯合發表公開信，要求NIH延遲執行該政策。

新政造成研究增加不必要的行政負擔

    寄送給NIH院長Francis Collins的公開信表示，此項政策「會造成研究人員增加不必要的行政負擔」，並且減緩基礎研究領域作出發現的步伐。它要求NIH推遲執行該政策，直到同行為科學和神經科學領域進行了充分的諮詢。

  「正在從事關於人類思維和大腦基礎研究的每位科學家都被這項不合理的政策震驚到了，因為這種規定毫無意義。」和其他4名研究人員共同撰寫了上述公開信的麻省理工學院認知神經科學家Nancy Kanwisher表示。很多研究人員認為，對人類正常行為開展研究無需如此大動干戈，因為這類試驗旨在發現科學現象而非試圖改變什麼。此外，小型研究所也不具備臨床試驗的資源和知識，無法完全遵守政策規定。

    據悉，臨床試驗新政是NIH從2014年開始的改革工作的一部分，旨在確保所有臨床結果的公開化。政策計畫於2018年1月生效。它將臨床試驗擴展為設計生物醫學行為「干預」的任何內容，例如要求參與者完成記憶類實驗任務或監測其食物攝取量等。按照該政策，此類研究需要NIH委員會和各機構倫理審查委員會的專項評估。相關試驗還需要在ClinicalTrials.gov資料庫註冊。

行為研究和心理病理學研究被誤導為臨床試驗

    NIH在7月表示，該機構仍在考慮哪些行為學研究將被新定義包容。近日，NIH發佈了一組案例研究，由此證實了很多研究人員的擔心。第18號案例顯示，讓一名健康志願者在接受核磁共振大腦成像時執行工作記憶測試的研究，現在已變成臨床試驗，因為被評估的效果同健康相關。明尼蘇達大學神經科學家William Iacono表示，這個案例表明，「幾乎所有的基礎性行為研究和實驗心理病理學研究都將被誤導性地視為臨床試驗」。

    近日，NIH院外研究項目副主任Michael Lauer在該機構諮詢委員會會議上表示，這些擔心被誇大了。他介紹說，其辦公室將和行為科學家共同努力，確保他們的研究獲得恰當的評審並且被正確註冊。

    不過，加州大學聖地牙哥分校認知科學家、諮詢委員會成員Terry Jernigan表示，該政策已經為其主導的一項在青少年中追蹤正常大腦發育的研究帶來了問題。當她的團隊讓參與者的父母在要求的臨床試驗知情同意書上簽字時，一些人表達了這樣的擔心：同意書上的內容顯示，研究人員會對他們的孩子做什麼，而非簡單地觀察他們。

網路傳播臨床試驗時代到來

    在數位化和網路傳播日益發展的今天，網路傳播技術也越來越多地被應用到臨床試驗當中，例如，我們可以通過社交媒體招募受試者，這大大方便了臨床試驗的開展。遠端病人監控和電子健康檔案資料整合的先驅應用者David Lee Scher博士近日撰文表示，網路傳播技術可提高臨床試驗的安全性和效率。利用網路傳播技術進行臨床試驗的趨勢已勢不可擋。

    Scher博士分析了目前網路傳播技術應用與臨床試驗的原因。目前蘋果新的醫學研究平臺ResearchKit是一項開拓性的成果。在醫療供應商和病人聯合使用其他工具的情況下，ResearchKit的應用可以使其發揮出最大功效，比如，對於心臟腫瘤而言，它有可能阻止腫瘤的發展。ResearchKit當下能做到的，首先是顯著提高公眾對網路傳播醫療的認知度和熱情，其次就是推動醫療服務供應商參與臨床試驗。

    ResearchKit目前提供的APP主要暫時主要是通過智慧手機感測器監控健康，但病人從參與研究中體驗到的滿足感和隨之而來的使命感，會對將來更多以疾病為導向的研究產生巨大助力。此外不容小覷的是，它還將有利於整個網路傳播技術在健康和醫療保健領域的應用。

    有些人可能會直觀地認為，用於臨床試驗的網路傳播APP僅限於資料和症狀的輸入。但臨床試驗各個階段的活動和流程，使得這項技術可以有效地改善病人招募、參與度和保留等。Parallel 6就是這樣一家公司，致力於改善研究課題中受試者招募和保留。一些製藥公司也意識到研究的力量，開始尋求這一新領域的合作夥伴，如Genentech公司和23andMe公司的合作。這類合作也反過來促使網路傳播臨床試驗的增殖。

實證臨床試驗的根基已經出現了明顯的裂縫

    其次是網路傳播技術可以改善傳統研究方法的弊端。例如，實證臨床試驗的根基已經出現了明顯的裂縫。有的裂縫的成因可能是由於招募時明顯的性別偏倚。這些偏見已經引起了美國FDA的注意，並成為招募研究物件時關注的重點。社交媒體作為研究物件招募的來源之一，在多個方面都具有可取之處。其中之一就是它可以打破時間地理的局限，幫助招募罕見疾病的受試者，將分散居住在各地的病人集結起來。

    在社交媒體的幫助下，病人參與研究的積極性提高。有研究發現，積極使用社交媒體獲取醫療資訊的病人，參加臨床試驗的可能性比普通病人多60%。此外，通過社交媒體招募臨床試驗受試者，還有可能減少性別偏倚，平衡臨床試驗物件一般資料的可比性。Treatment Diaries是一家成功的大型跨學科病人支持組線上收集網站，其CEO Amy Ohm指出，該網站73％的參與者都是女性。

    第三，網路傳播技術降低了研究成本，並提高研究的效率。雖然今天大部分的研究都有贊助商，但對小型醫院和機構中以醫師為主導的研究來說，試驗成本仍是他們難以負擔的。傳統臨床試驗研究在經費上愈加舉步維艱。傳統臨床試驗的高額花費正在嚇退越來越多的贊助商和醫療企業。即使是那些已經取得上市許可的醫療器械，用傳統方法進行新適應證試驗的成本都要花上數千萬美元。在這方面，網路傳播技術可以有所幫助。最近，美國衛生及公共服務部在的一份報告評估了在多種疾病試驗的各個階段能夠利用網路傳播技術降低的成本。結果顯示：“在第1階段，預期能通過網路傳播技術節約的最高成本為40萬美元（免疫調節和呼吸系統）；在第2階段，成本節約的範圍為50萬美元（心血管）到240萬美元（血液）；在第3階段，最高能節約610萬美元（疼痛和麻醉）；最後，在第4階段，節約的費用為70萬美元（泌尿生殖系統）到670萬美元（呼吸系統）。”

     此外，網路傳播技術還能更早地得到不良事件報告，這可能使病人得到更安全的治療方法，取得臨床療效。無論對於醫藥和醫療器械企業、臨床研究公司，還是保險公司和醫療機構，應用網路傳播技術可以實現上述的成本節約，將資金花到刀刃上，促進醫療事業的發展。

歐盟臨床試驗入口網站延遲啟動

    期待已久的歐盟臨床試驗入口網站出現了障礙，啟動時間將延遲至 2019 年。該入口網站將作為許可證申請的一個單一的入口網站，和歐盟進行的所有臨床試驗的一個公共資訊來源。

   2015 年 12 月，歐洲藥品管理局（EMA）表示，該資料庫和入口網站將在 2017 年 8 月前進行獨立審核。預計該系統最遲將於 2018 年 10 月開始實施。然而，該機構現在說，入口網站運作時間將到 2019 年。

    該機構在一份聲明中說：「由於 IT 系統開發中遇到技術困難，必須推遲該門戶網站的上線日期。」EMA 正在與 IT 服務提供者密切合作，以確保糾正措施得到實施，並將密切監視進展情況。

    歐盟臨床試驗門戶網站和資料庫是改善歐盟臨床試驗監督計畫的一部分，該計畫在歐盟臨床試驗條例中進行了規定。該系統將為許可證申請提供一個單一的門戶網站，並提供在歐盟進行的所有臨床試驗的公共資訊源。

最高法院：臨床試驗造假者在中國最高處罰死刑

    臨床試驗的目的在於確定藥物的療效與安全性，也是新藥審批的必備條件，臨床試驗資料規範且可靠則是確保藥品品質的關鍵環節。然而，臨床試驗資料造假在中國蔚然成風，其中懲罰力度不足是重要的原因之一。

    去(2017)年4月10日，中國最高人民法院官網悄然發佈消息：最高法審判委員會全體會議審議並原則通過《關於辦理藥品、醫療器械註冊申請資料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》。中國政法大學法學教授朱巍表示，該《解釋》的通過，意味著首次將臨床資料造假騙取藥品批文納入刑事處罰，造假者或將面臨最高死刑的刑罰。

     根據中國刑法第一百四十一條規定，生產、銷售假藥致人死亡或對人體健康造成特別嚴重危害的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或死刑，並處銷售金額百分之五十以上二倍以下罰金或沒收財產。這意味著，藥物臨床試驗資料的造假者或將面臨最高死刑的處罰。業內人士認為，此舉有望重建中國藥物臨床試驗秩序，為病人用藥安全護航。

    針對藥物臨床試驗環節中的多個參與方，《解釋》送審稿分別作出了規定——藥物非臨床研究機構、藥物或醫療器械臨床試驗機構、合同研究組織故意提供虛假的非臨床研究報告、臨床試驗報告的，可按提供虛假證明文件罪定罪處罰；對藥品註冊申請人弄虛作假，提供虛假非臨床研究或臨床試驗報告及相關材料，騙取藥品批准證明文件的，可按生產、銷售假藥罪定罪處罰。

    針對申請方與被委託方合謀造假，中國最高法院在《解釋》中也明確——藥物非臨床研究機構、藥物或醫療器械臨床試驗機構、合同研究組織與藥品註冊申請人共謀，提供虛假的非臨床研究或臨床試驗報告及相關材料，騙取藥品批准證明檔，同時構成提供虛假證明檔罪和生產、銷售假藥罪的，以處罰更重犯罪定罪處罰。

    現行《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》等對臨床資料造假的處罰均有相應規定，但處罰手段僅限於行政處罰範圍之內，包括警告、責令限期改正、責令停產、停業整頓、列入黑名單等，且處罰對象以機構為主，對個人處罰力度有限，未能給此類違法行為造成足夠的威懾。隨著最高法院《解釋》的出爐，臨床實驗資料造假屢禁不止的現狀或將得到有效改善。當然，情節嚴重的行為才會判處死刑，如騙取註冊的藥品，造成嚴重品質問題，導致重大傷亡後果的行為。

老年病人已逐步成為腫瘤臨床試驗的重點之一

    醫師需要臨床研究來説明權衡老年癌症治療的獲益和危害。2016年9月，發表在《Ann Oncol》的一項研究顯示，在過去10年中，老年病人已成為研究的重點之一。

    醫師需要臨床研究來説明分析老年癌症治療的獲益和危害。2016年9月，發表在《Ann Oncol》的一項研究顯示，在過去10年中，老年病人已成為研究的關注點之一。但是，可獲得的資料均來自亞組分析，只能算是一種初步的證據。

    從2001至2004年和2011年至2014年間發表的所有老年癌症病人治療的I、II和III期試驗。所有相同時期評估成年病人癌症治療的III期臨床試驗也被回顧，以評估這些研究中可能的老年病人亞組分析。在開展描述和對比分析前，由兩名調查者提取關鍵特徵。

    結果一共納入1084項試驗：兩段時間內分別有366項和718項研究。27項I期和193項II期試驗是針對老年或虛弱病人。2011至2014年間發表一大部分III試驗報導了至少1個針對老年病人的分析（46.7%），高於第1個時間段19.3%。III期試驗中使用老年病人的亞組分析是最常見的資訊來源。亞組分析在企業資助的實驗、高影響因數雜誌、跨洲際研究以及大樣本量研究中更為常見。結論是在過去10年中，老年病人已成為研究的重點之一。

臨床試驗需要走向實用化？

    創新是科學研究水準的表現。每年大大小小的臨床試驗做得風起雲湧，為了測試新藥投入也可能達到數十億美元，然而這些試驗能否真正能起到幫助醫師改進治療的作用，從而讓病人受益？答案是否定的。許多醫師認為目前的一些試驗似乎是在瞎忙。臨床試驗應向哪個方向發展？有專家提出：臨床試驗需要走向實用化。

    美國食品藥品監督管理局（FDA）的一名心臟病學家Robert Califf認為許多的臨床試驗並不能幫助醫師做出決定。他發現，在數百條心臟健康的指導原則中只有11%是基於大量的隨機試驗或多元分析所取得的證據。許多試驗可以說是「來鬧的」，要不就是規模太小，要不就是設計得不充分，當然也沒研究出什麼成果。還有一些試驗，比如一種療法與另一種療法相比較起來如何，也很少能為醫師們提供他們想要的資訊。即便是規模最大、最好的臨床試驗，也會嚴格限制受試的人群，這樣開展出的試驗結果是否符合廣大人群的需求，醫師們對此表示懷疑。

最終目標就是提供實際有效的資訊

    為了解決這個問題，2015年，200名統計學家、科學家和醫師聚集到賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania），他們最終商討出一個解決問題的辦法：那就是開展實用臨床試驗，將更多的精力著眼於説明醫師而不是疾病生物學研究上。實用試驗不是為了做出單獨的試驗設計，相反，是以最終目標來指導進行的，而這個最終目標就是提供實際有效的資訊。

    實用臨床試驗可以針對醫師們想要得到解答的一些特定問題，接納所有願意參加試驗的人，或是通過使資料，使得樣本的收集更加合理化。受試物件更廣泛是實用性試驗的一個關鍵特徵。傳統的試驗對此有著嚴格標準，而現實生活中，所有類型的病人都可能使用這種藥物治療。美國北卡羅納州德漢姆市的杜克大學（Duke University）的心臟病學家Monique Anderson說：「這些試驗將會讓更多的女性、少數民族以及各個收入階層的人參與進來。」比如，像一項比較不同透析方法的實用的臨床試驗將會接納更廣泛的人群，包括更多的女性以及少數民族。

NIH成立「聯合實驗室」測試實用性試驗成果

    事實上早在在2012年，美國國立衛生研究院（NIH）就建立了「聯合實驗室」以測試實用性試驗可能的成果。今年2月，美國華盛頓州以病人為中心的轉歸研究機構（Patient-Centered Outcomes Research Institute）宣稱為5個實用性試驗提供6400萬美元的資金支持。就目前而言，實用性試驗重點在於保健行為或者可用的療法比較，而非測試實驗性藥物，即便這種狀況正在逐漸發生改變。

    目前聯合實驗室有9個試驗正在進行中。其中之一是測試正在接受透析治療的病人是否會隨著透析治療時間的增加而提高生存的幾率，更能保持健康。該項研究是在全國隨機抽取400家透析中心，其中，一部分病人維持其原來的透析時間（在美國，一般透析時間為3到5個小時），而對另一些病人則提供至少4.25小時的透析時間。病人可以獲得有關他們的臨床試驗的資訊。當他們想要諮詢研究團隊或是希望退出試驗時也可以撥打免費電話熱線。

    任何一種新的方法都會引起質疑。這些質疑包括擴展受試人群的廣度時，怎樣才能夠合乎倫理地解決知情同意書的問題，從電子健康病歷等資料來源中獲得的資料是否充分，以及從這些試驗所取得的結果的理解容易程度。

什麼是臨床試驗？

    醫師和科學家一直在尋找更好的方法來照顧人。為了取得科學進展，醫師開展了給予志願者的研究，稱為臨床試驗。事實上，現在美國食品和藥物管理局（FDA）批准的每種藥物都在臨床試驗中進行了測試。

    許多臨床試驗著重於新的治療方法。研究人員想要瞭解一種新的治療方法是否安全有效，甚至可能比醫師現在使用的治療方法更好。這些類型的研究評估新藥，現有治療的不同組合，新的放射治療或手術方法，以及新的治療方法。參加臨床試驗的婦女可以是一些在公眾面前獲得治療的人。臨床試驗存在一些風險，包括可能的副作用，新的治療可能無效。鼓勵人們與他們的醫療團隊討論參加特定研究的利弊。

    一些臨床試驗研究了在治療期間緩解症狀和副作用的新方法。其他人則研究如何管理治療後很長一段時間後發生的後遺症。與你的醫師談談臨床試驗的症狀和副作用。也有研究預防癌症的臨床試驗。

決定加入臨床試驗要考慮那些事？

    病人決定參加臨床試驗的原因很多。對於一些病人，臨床試驗是可用的最佳治療選擇。由於標準治療並不完善，病人往往願意面對臨床試驗增加的不確定性，希望獲得更好的結果。其他病人自願進行臨床試驗，因為他們被告知這些研究提供了一種方法來促進癌症的進展。即使他們沒有從臨床試驗中直接獲益，他們的參與也可能會對未來的子宮癌病人產生益處。

    臨床試驗費用的保險範圍因地點和學習而異。在一些項目中，一些參與臨床試驗的病人的費用可以報銷。在其他方面，他們不是。在開始治療前，與研究團隊和您的保險公司進行商談，以瞭解您是否以及如何參與臨床試驗，這一點非常重要。

    有時候人們擔心他們可能不會在臨床試驗中接受積極治療，而是接受安慰劑或「糖丸」。不過，在大多數癌症臨床試驗中，安慰劑通常與標準治療相結合。當一項研究使用安慰劑時，在參與者會完全瞭解的情況下完成。

    要加入臨床試驗，病人必須在知情同意的情況下，醫師應該：
  • 描述所有病人的選擇，以便她理解新的治療與標準治療的不同之處。
  • 列出新治療的所有風險，這與標準治療的風險可能相同也可能不同。
  • 解釋每位病人在參加臨床試驗時需要做什麼，包括看醫師的次數，檢查和治療時間表。  

    臨床試驗有一定的規則，稱為「合格標準」，有助於構建研究，保持病人安全。你和研究小組一起仔細審查這些標準。  

    參加臨床試驗的病人可能因任何個人或醫療原因而隨時停止參加。這可能包括新的治療不起作用或有嚴重的副作用。臨床試驗受到專家們的密切監測，專家會在每項研究中注意任何問題。參與臨床試驗的病人與臨床試驗期間，臨床試驗結束後，病人是否選擇離開臨床試驗期間，此時與醫師和研究人員討論誰將提供後續的治療和護理，這是非常重要的。