基因惹的禍：從戴布氏貧血說起

  (陳榮隆提供)

這艘帆船正在港口，等待風起，當風力推動帆船，社會上所有想了解最新癌症基礎知識，或憂傷心靈需要抒發的人，都將被邀請一起出航，一起學習新知，以及重新認識生命所帶來的踏實與感動，航向平安的港口。……

文圖 / 陳榮隆醫師 ( 小兒腫瘤科)

    拜近年基因檢測技術的進步，很多疑難雜症陸續發現，根源來自於先天基因突變，甚至很多癌症的起源，出生時的基因密碼已經提示終其一生癌症發生的風險了！知名影星安潔莉娜裘莉就因為鑑定出有著高風險癌症基因，提早而密集進行癌症篩檢，甚至採取預防性手術，只為了避開致命的癌症！

    六歲的睿睿由媽媽牽著進來門診，個頭比同年紀兒童小的非常多 (身高體重皆遠低於三個百分點)，清秀的臉龐因為長期使用高量類固醇變成滿月型。我已先翻閱媽媽帶來南部醫學中心的厚厚病歷，睿睿一出生就嚴重貧血，媽媽說抽出來的血根本像水一般，我查到他出生時的血色素只有2.3 g/dl (新生兒血色素正常平均14到22)，一開始還發現疑似心臟構造異常，所以出生後馬上進加護病房，也住了一段時間。

    其實睿睿是典型的所謂戴布氏貧血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA)，在南部醫學中心已正確診斷，他的貧血對類固醇是有反應的，但需要高量類固醇才能維持。睿睿出生其實體重正常，疾病本身加上過早及長期使用類固醇，之後就發現明顯的生長遲滯。看診中我發現睿睿很容易受到驚嚇，不時緊抱著媽媽，但互動一陣子就聽到他清晰的發言，媽媽說睿睿的神經認知能力應該是不錯的。我突然想到之前治療的也是罹患DBA的小恩恩，剛來時一歲多了，卻一句話也不說，連叫爸爸媽媽都沒有，我還安排她進行神經認知功能鑑定，哪知道治療沒多久，講話越來越多，連珠炮的說話讓我驚詫不已，我笑說她是媽祖再世。進一步與睿睿媽媽詳談，知道睿睿最近不但發現眼睛出現白內障，且因嚴重骨質疏鬆造成脊椎壓迫性骨折，南部醫師才把類固醇停掉，改輸血治療。這次因為與睿睿有著同樣疾病的小恩恩家人介紹，來這裡尋求治療的第二意見。

    DBA是所謂遺傳型骨髓衰竭症候群 (Inherited Bone Marrow Failure Syndrome, IBMFS)中的一種，照顧這類疾病不只是針對病人骨髓衰竭的情況，常常整個家庭要長期面對諸多其他難關。記得多年前，另一位女嬰在我任職的前一家醫學中心出生，也跟睿睿相同，抽出的血像水一樣，加上先天唇額裂等異常，臨床上我立即確診DBA，照DBA標準處理輸血後，女嬰及時穩定。我進一步聯絡罕病基因檢測，證實女嬰是RPL5的顯性突變，與家屬商量後，母親藉由辛苦的著床前胚胎基因診斷 (pre-implantation genetic diagnosis) 技術，好不容易懷孕生下無RPL5突變、且人類白血球基因 (Human Leukocyte Antigen, HLA) 相符的弟弟，可是當我準備幫她進行造血幹細胞移植時，我突然因故辭職，之後就與他們失去聯絡！

    小恩恩則在四年多前還是嬰兒時，在別家醫學中心被診斷後天性骨髓衰竭 (再生不良性貧血)，在接受數月環孢黴素 (cyclosporine) 免疫治療無效後，輸血頻率不斷攀高，轉來本院確診DBA後，小恩恩也改換類固醇治療，順利的恢復造血功能，且類固醇可以維持很低的劑量，不用再輸血且幾乎看不到類固醇副作用。然而，睿睿就沒那麼幸運了，看來類固醇已不能再使用，而長期輸血將造成身體鐵質負荷過重 (iron overload)，且將衍生出多重器官及內分泌異常等難題，造血幹細胞移植是睿睿目前最佳選擇了，而睿睿是家中唯一小孩，必須找到HLA配對相合的非親屬捐贈者。

    睿睿與小恩恩罹患的DBA主要是引發紅血球造血貧乏，骨髓檢查可發現紅血球生長異常，這是早在1936到1938年代就被發現且命名，當時就發現類固醇可有效緩和甚至解除部分DBA病人之貧血，但其作用機轉一直未明。時至今日，類固醇、輸血、及造血幹細胞移植仍是DBA的主要治療方案。1997到1999年代，首度在一位DBA兒童，確認其核醣體(Ribosome)蛋白S19 (RPS19)，有顯性遺傳的先天基因突變，而核醣體是細胞合成蛋白質來維持功能的結構，最新一期CELL雜誌 (2018 March 22) 才證實分化往紅血球的造血幹細胞，其核醣體量明顯變少，但核醣體結構並未改變，卻足以影響到紅血球轉譯因子 (如GATA1)表現減少，進而造成紅血球生成異常。到目前為止，已陸陸續續發現約20種核醣體蛋白先天基因突變 (其中最多的是RPS19占約25%)，另外有些基因突變似乎好發某些異常 (如RPL5、RPL11與顱顏異常特別相關)。而GATA1及TSR2則是確認引起DBA的非核醣體蛋白先天基因突變，但也都涵蓋在核醣體異常途徑上，目前約70% DBA可找到先天突變。

    DBA的先天基因突變明顯增加罹患癌症的風險，由於DBA這些突變導致核醣體改變，進而引發或活化其他訊息傳遞 (如p53途徑)，雖然與癌症的詳細關聯機轉還沒完全釐清，但根據2016年北美DBA登錄顯示，DBA病人比一般人好發骨髓再生不良症候群 (352倍風險)、結腸癌 (45倍風險)、骨肉瘤 (42倍風險)、和急性骨髓性白血病 (29倍風險) 等等！都是睿睿與小恩恩長期要注意觀察的！

    碰到不少像睿睿這樣艱辛的罕病兒家庭，不僅骨髓衰竭的問題待解決，還要面對包括外觀異常、發育發展遲緩、器官變化、內分泌失調等諸多問題，我突然備感壓力，立即著手連繫慈濟骨髓幹細胞中心、中央研究院、及國外專家，一定要為睿睿設身處地擬出一個最好的治療方式。睿睿的問題盤根錯節，治療輕重拿捏困難，想著想著竟然冷汗直流！

    這時，我瞥見兩年前小恩恩骨髓衰竭康復後，送給我她親手製作的「雪寶」，突然浮現起她說「最喜歡雪寶了」的可愛模樣，耳中竟響起小恩恩快樂哼唱冰雪奇緣「let it go」的旋律，我的心情頓時放鬆了！