T細胞跑車－CAR-T免疫治療

  (朱玉芬攝)

Chimeric Antigen Receptor這三個單字的第一個字母放在一起，剛好就是 CAR 車子，但是，這可不是普通的車子，而是加速快、馬力十足的引人入勝的時髦跑車！……

文 / 胡涵婷 醫師(寄自波士頓)

    今年相繼得到美國食物藥物管理局核准上市的T細胞跑車（註1）－CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cells）－Tisagenlecleucel用於治療兒童及青少年的急性淋巴球性血癌，Axicabtagene ciloleucel用於治療成人惡性淋巴瘤（註2），是接續最近兩三年免疫哨站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)的另一個免疫癌症醫學的重大里程碑。CAR-T的劃時代意義是不容置疑的。如果花了超過三十年青壯歲月與癌症共寢共食的我，夢想在我有生之年，多數癌症都能被治癒，CAR-T肯定就是我期待已久的黎明前的那道曙光！

    追朔CAR－T的設計與誕生，則需要回到1950年代－骨髓移植的發韌年代。

    今年剛好是骨髓移植之父Dr. Edward Donnall Thomas首次發表他的異體骨髓移植論文滿六十週年 。這篇於1957年9月12日刊登在著名的新英格蘭醫學期刊的文章，報導六個接受移植的急性血癌病人全都在移植後一百天內過世。這些病人是骨髓幹細胞移植的先驅；他們壯烈成仁的原因有很多層，其中之一是移植的骨髓長不起來(graft failure)。這是醫學界對免疫系統仍然是很朦朧無知的年代；這六個病人當中只有兩個病人的骨髓成功地再生(engrafted)，近七成的移植的骨髓長不起來，大約是因為骨髓捐贈者與接受者的免疫系統不相容的緣故。

    1960年代中、末期，醫界認識到人類白血球抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)對於異體器官及骨髓移植成敗的影響，也發展出HLA檢測方式及組織配對能力，改進了骨髓再生的成功率。Dr. Thomas第二篇骨髓移植論文發表於1977年，包括100位急性血癌病人；在移植1－4.5年後，總計13人存活。這樣的成績－13％存活率，低得可憐，但也許對 Dr. Thomas 而言，已經遠比0％要好很多。

   Dr. Thomas有無可救藥的樂觀性格與不屈不撓的奮鬥意志，短短兩年之後，在1979年，他發表急性血癌病人在緩解期進行骨髓移植有50％的存活率。這也成為當代的急性血癌病人接受異體幹細胞移植的一般原則－不要等到血癌復發，而是在緩解期進行移植，才有好的成功機會。Dr. Thomas 被稱為骨髓移植之父，也在1999年獲頒諾貝爾醫學獎。

    但是，如果深入的思考，Dr. Thomas對癌症醫學最偉大的供獻，應該是透過骨髓幹細胞移植的實例，揭開了免疫細胞超級治癌能力的秘密，也孕育了CAR-T的想法與發展。

    醫學界從原子彈爆炸區及核災受難者的身上，學習到強力放射線能完全地抹滅、清空骨髓。強力的化學治療也有同樣的清掃骨髓的能力。從這樣的觀察衍生出以骨髓幹細胞移植來治療血癌的簡單想法，就是以超高劑量化學治療、全身放射線治療清除血癌細胞的「窩」－骨髓，之後，再移植他人健康的骨髓幹細胞，還原病人骨髓的造血能力，就能克服血癌，重返健康。

    骨髓幹細胞移植的歷史是血淚斑斑的。血淚的背後，我們學習到上述的簡單想法與事實有一段距離。原來，再強的化學治療、再高劑量的放射線治療，往往還是不足以完全清除癌細胞；許多病人的癌症仍然在短短的時間年內復發。除此之外，癌症得到緩解的病人往往承受輕重不等的移植併發症，叫做「移植體對抗宿主症候群(graft vs host disease, GVHD)」，包括皮膚炎、腹瀉、乾眼症、肝功能異常及間質性肺炎等等。這些病人「浴火重生」的困境，幫助科學家對免疫系統的了解。很快地，我們觀察到一個奧妙的現象。沒有太多GVHD併發症的骨髓移植病人，癌症的復發率較高；相反地，有比較嚴重的GVHD的病人，癌症復發率要低很多。也就是說GVHD是劍之兩刃；雖然帶給病人類似自體免疫疾病的種種症狀，卻也提高癌症的治癒率。

   原來，進駐病人骨髓的捐贈者幹細胞不僅再生造血系統，也帶入新的免疫系統。這新的免疫系統細胞是帶著捐贈者的基因屬性的，它們視病人的組織細胞是「異族」，發動攻擊，造成上述的種種GVHD症狀。很有趣的是，有些捐贈者的免疫細胞能辨識在化療、放療後仍然殘餘的癌細胞，並且將它們清除，也就是所謂的移植體抗癌效果graft vs leukemic effect(GVL)。

   這真是令人著迷、振奮的觀察！不出多久，科學界證實GVHD及GVL主要是T細胞的作用。T細胞這把利刃的治癌能力遠超過強烈化療與放療，唯一美中不足的是這把劍的另一面刃，GVHD，也可能會嚴重到致命的程度。這些重要的臨床觀察，讓科學界思考是否能精準地派遣T細胞去清除癌細胞，卻也避免傷及無辜的宿主（病人）正常組織細胞。CAR-T就是透過基因工程建構的、被賦予特殊使命去攻擊消滅頑強癌症的T細胞。

    科學家以無害的病毒，將一段特殊設計的基因植入T細胞內。T細胞根據這段基因做成特殊的跨細胞膜胜肽－細胞膜外的胜肽能辨識標的細胞的標誌，T細胞膜內的胜肽，則是T細胞消滅標的細胞機制的啟動鍵。新近獲得核准上市的CAR-T－Tisagenlecleucel及Axicabtagene ciloleucel就是給予病人自己的T細胞透過基因撰寫工程，辨認B細胞表面的CD-19，並且啟動殺傷力，將血癌B細胞消滅的特殊任務。不同於幹細胞移植敵我不分的GVHD及GVL作用，CAR-T細胞只攻擊帶有CD-19標誌的細胞，不傷害皮膚細胞、腸道黏膜細胞、肝細胞、肺臟細胞。在已經沒有其他治療選項的急性淋巴球性血癌病人群，Tisagenlecleucel局然有八成的疾病完全緩解率；對於最頑強的惡性淋巴瘤，Axicabtagene ciloleucel有超過七成的有效反應，包括大約一半的病人達到完全緩解。雖然有些病人的癌症後來又復發了，不少病人的病情持續在緩解狀態。

    CAR-T不是沒有副作用的，但大致上是安全有效的。雖然它仍然是在嬰兒期，仍然需要許多雕塑琢磨，它卻是充滿潛力與展望的。不論是任何癌症，只要癌細胞有可辨認的特殊標誌，就有可能設計特殊的CAR-T來治療。這是我們可以引頸企盼的癌症醫學新世界！

 

註1：Chimeric Antigen Receptor（CAR）很難翻譯成中文。Chimeric直接翻譯是嵌合的，但是我喜歡以人面獅身來說明 chimeric，也就是結合了相異物種的優勢與力量－人的聰明智慧，獅子的速度與爆發力，比起「嵌合抗原受體」更能傳神地描繪CAR-T的巧妙工程。至於T細胞跑車則是暱稱，因為Chimeric Antigen Receptor這三個單字的第一個字母放在一起，剛好就是CAR 車子，但是，這可不是普通的車子，而是加速快、馬力十足的引人入勝的時髦跑車！

註2：
1.諾華藥廠（Novartis）的Tisagenlecleucel臨床試驗是國際性的，最遠的參與國家是日本，也都沒有問題，表示他們的作業流程的完善。但基於保護病人的安全，目前T細胞的臨床使用在美國有嚴謹的規範，只有具有特殊執照的20家左右的醫院可以給病人施行T細胞治療。
2.目前一次Tisagenlecleucel治療的定價是47萬5千美元。這並不包括其他檢驗、住院等費用。才獲得FDA核准的Axicabtagene ciloleucel，Kite Pharma宣布定價37萬3千美元。
3.大陸的T細胞研究及臨床試驗也很熱烈，只是不知道法律規範上，是不是能做到像美國一樣的嚴謹。