台灣端粒臨床研究齊步走！

 (陳律佑提供)

和信醫院與中研院聯手開創端粒個人化精準醫療

透過基礎研究與臨床醫學緊密的合作，在未來，我們可以為端粒疾病的治療帶來一片光明……

文 / 陳律佑 (中央研究院分子生物研究所研究員)

    數年前，剛回到中央研究院分子生物研究所服務時，偶然接到一通電話，詢問有關端粒遺傳疾病的問題，這通電話不但牽起了我跟和信醫院的情緣，也重新定義了我的研究工作。

小男童的阿公透過網路找到我

    電話那一頭是病人的阿公，也是一位資深醫療人員，他述說孫子是一名五歲小男童，自出生即發育遲緩，患有嚴重貧血，需要定期輸血，因為情況惡化，即將自花蓮慈濟醫院轉診和信醫院，進行骨髓移植，但細胞學檢驗認為不是一般熟悉的Diamond-Blackfan anemia 或Fanconi anemia 等遺傳性骨髓喪失增候群，相對的，除了造血功能異常，其他的臨床表徵，卻讓和信陳榮隆醫師懷疑這可能是端粒維護缺失所造成的，因為我已從事多年端粒生物學研究，並熟悉端粒遺傳疾病，因此小男童的阿公透過網路找到我，並與我聯繫。

端粒就像細胞生命的分子時鐘

    端粒(Telomeres)是染色體末端的保護性結構，可避免細胞內染色體融合，以維護染色體穩定，但人類體細胞的端粒，從出生那一刻起，像是點燃的蠟燭，隨著細胞生長、年紀增加，而逐漸變短，最後因端粒功能的喪失，影響細胞生長，造成細胞老化，因此端粒就像細胞生命的分子時鐘; 但偶發的基因突變，卻可加速端粒變短，提早細胞老化，進而影響多種器官功能，包含造血功能障礙。 

    先天性角化不全症候群Dyskeratosis congenita (DC)是發生於幼兒的端粒遺傳疾病，透過三個臨床表徵判定，包含指甲生長不良(nail dystrophy)，口腔粘膜白斑(oral leukoplakia)，皮膚色素沈澱(skin pigmentation)，但因人而異的臨床表徵常造成疾病診斷的困難，且台灣醫界對此類疾病依然陌生，至今尚未有臨床個案報導，近年來，歐美生物醫學研究清楚指出，遺傳變異造成的端粒維護缺失與DC有直接的因果關係，因此利用分子生物學技術來檢測端粒長度，已成為目前檢驗端粒遺傳疾病的最準確方式。

小男童與我女兒年紀相近天真可愛

    在與陳榮隆醫師取得聯繫後，我們決定進行病童血球端粒長度分析，雖然這技術已相當成熟，而且一直是我進行端粒生物學研究的主要工具，這卻是我第一次把這技術用於病人檢體，當時心情是忐忑的，特別是在和信醫院見到小男童後，當日女兒與我同行，小男童與我女兒年紀相近，一樣是天真可愛的模樣，只是身體相對嬌小虛弱，回程路上，女兒詢問為何小男童手上帶著針頭，我也跟女兒討論小男童的病況，以及我們有機會幫忙他的方式。

    回到實驗室後，我立即進行血球的DNA萃取，然後利用『端粒限制脢片段法』，分析小男童血球端粒長度，數日等待後，終於拿到實驗數據， 結果顯示小男童血球端粒長度遠短於年齡相近孩童，依據端粒異常結果與臨床表徵，小男童確認是罹患DC，後續透過全基因體定序，也找到位於X 性染色體上的DKC1基因帶有先天基因突變，因為小男童同時有小腦萎縮及血球B細胞缺乏的問題，陳榮隆醫師因而判定小男童罹患DC症候群之中最嚴重的HH症（Hoyeraal Hreidarsson syndrome)。

小男孩的骨髓移植順利成功

    確認小男童罹患DC後，這直接影響了骨髓移植的作法，這是陳榮隆醫師給我的一堂課。標準骨髓移植流程，病人的造血組織必須完全移除，以避免免疫排斥問題，這往往需透過使用大量癌症化療藥，並進行放射線照射，但這種做法卻不適用於DC患者，因為患者全身細胞帶有遺傳變異，造成自我修復功能低下，這種方式將會造成多器官的不可回復性損傷，導致移植失敗，幸而專業又細心的陳榮隆醫師與其團隊聯絡哈佛大學醫學院Dr. Suneet Agarwal ，取得專一性移除自身造血的方法，最後，在和信骨髓移植團隊的努立下，小男孩的骨髓移植順利成功。

端粒遺傳疾病並不局限於幼兒

    近年來，拜端粒生物學的逐漸成熟，加上次世代基因定序技術的發展，除了上述所提到的DC症候群，包含再生性不良貧血 (Aplastic Anemia)、特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis）…在內的多種遺傳疾病，甚至於癌症，都已確認與端粒維護異常有直接因果關係，遺傳變異目前已知可發生於DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TINF2, TCAB1, CTC1, STN1, RTEL1, ACD, POT1, PARN, NAF1等基因上，依據疾病的種類，端粒遺傳疾病並不局限於幼兒，也會發生在成年人，例如特發性肺纖維化就是好發於50歲以上中老年人，再生性不良貧血則發生於30歲以上壯年人，而且端粒遺傳疾病的特點是會有所謂的預期現象(anticipation)，亦即一代比一代更早出現疾病的症狀，且疾病的嚴重程度也增加。因為與多種疾病相關，以及廣泛影響各年齡層，端粒遺傳疾病在歐美已引起相當重視。

台灣對端粒相關疾病完全陌生

    經由這次與和信醫院的合作，讓我有機會了解台灣端粒相關疾病醫療現況。相對於歐美，台灣對端粒相關疾病則是完全陌生，截至目前為止，台灣尚未有任何臨床病例報導，也就是說，由和信醫院處理的這小男孩將會是台灣的第一個案例，因為對端粒研究的熱愛，加上參與這次與和信合作的醫療經驗，讓我深刻體驗在台灣推廣端粒生物學與臨床醫學具有相當急迫性，為了建立臨床研究的基礎，我由台灣人體資料庫取得檢體以及基因體定序資料，目前已建立台灣人端粒長度分佈與年齡關聯模型，結合次世代DNA定序技術，透過與和信醫院的合作， 台灣其他可能受端粒疾病之苦的人將有機會受到協助，進行端粒長度分析，且獲得個人化精準醫療的機會，而且這合作也將可作為台灣端粒臨床研究的開端。

端粒疾病的治療前途一片光明

    現代醫學的快速進展讓很多以前無解的問題見到一絲曙光，骨髓移植成功，小男孩終於可以擺脫依賴輸血的日子，跟其他小孩一樣上學去，但造血系統只是他身體的一個部分，身體其他組織器官的細胞還是帶有損傷的端粒，目前他正遭遇多重器官功能逐漸異常的難題，或許當下有點束手無策，但我們會陪他繼續走下去，相信透過基礎研究與臨床醫學緊密的合作，在未來，我們可以為端粒疾病的治療帶來一片光明。