兒童血癌可以預防嗎？

 (院史室提供)

「太乾淨」可能是兒童急性白血病的誘因

經過數十年，基因學、免疫學、㣲生物學、流行病學、分子生物學等等多方研究，知名英國學者Mel Greaves，在Nature Rev Cancer說明了這種最常見兒童BCP-ALL發生的因緣際會。……

文 / 陳榮隆醫師 (小兒腫瘤科)

    兒童急性淋巴性白血病，一種兒童血癌，每年台灣有約一百多位新發病兒童，是最多見的兒童癌症；其中，又以所謂先驅B細胞急性淋巴性白血病 (BCP-ALL) 占極大多數。行醫生涯，經常家屬會問到，「為什麼我小孩會得到這血癌？」「我其他小孩會不會也得？」雖然，療法不斷進步，治癒率已大幅提高至約九成，但往往對這問題，以往標準回答是「應該是小孩淋巴球發展過程出了某些差錯啦！」「另一個小孩也發生的機率很低啦！」

    然而，科學證據告訴我們，一個小孩得到急性淋巴性白血病，其他兄弟姐妹也得到的機率比一般人高三倍 (Br. J. Haematol. 2012;159,585–588)，會略而不談，只因我們只知其然而不知其所以然！

    經過數十年，基因學、免疫學、㣲生物學、流行病學、分子生物學等等多方研究，知名英國學者Mel Greaves，今年(2018)五月二十一日，在Nature Rev Cancer說明了這種最常見兒童BCP-ALL發生的因緣際會。

兒童BCP-ALL源起於母親子宮內

    兒童BCP-ALL有其不同基因突變亞型，其中兩個最普遍的分別是ETV6–RUNX1型和hyperdiploid型。在已開發國家，BCP-ALL有一個非常顯著的發病年齡高峰：即2至5歲時。而這現象，與其他兒童少見血癌如T細胞急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，有所不同。

    證據顯示，兒童BCP-ALL源起於母親子宮內，是胚胎淋巴細胞發展時，或許因為細胞內在增生機制、氧化壓力、或凋亡信號，而產生自發突變如ETV6–RUNX1和hyperdiploidy等；研究發現，約有高達1%的新生兒，其血液中即可偵測到帶有ETV6–RUNX1的突變細胞，由於後來真正發生臨床BCP ALL的約0.01%，這意味著99%帶有這突變的兒童並沒有進展成臨床血癌。

感染，可保護之後進展成臨床BCP ALL

    事實上，流行病學證據指出，在嬰兒期接觸非特定一般感染，應可保護之後進展成臨床BCP ALL，在嬰兒日間照護中心待過與否、出生順序、生產方式、母乳餵食與否，與後來BCP ALL發生率相關性的研究，大致符合此論點。

   相反地，流行病學BCP ALL時間空間群聚現象研究，則指向延遲性非特定一般感染，反而會催化臨床BCP ALL地發生。

遺傳和飲食影響兒童急性淋巴性白血病

    Mel Greaves指出，子宮內早期B細胞發展可能產生少數ETV6–RUNX1突變細胞，嬰兒早期感染可健全免疫系統發展，抑制其癌化；但當早期保護性感染未發生，而是發生延遲性感染時，引起的發炎將分泌細胞素TGF-，而使帶有ETV6–RUNX1的B細胞擴增，並活化cytidine deaminase (activation- induced cytidine deaminase, AID)，這再配合淋巴細胞 recombination- activating protein (RAG)階段活化作用，產生續發性基因突變，如染色體套數改變(copy number alterations, CNAs)或單一核甘酸變異(single nucleotide variant, SNV)，而轉化成臨床兒童BCP ALL血癌。

    其實，兒童急性淋巴性白血病的發生原因，除了如上所提感染性暴露影響的風險外，與其他癌症一樣，還有其他多重影響因子，如遺傳和飲食等。

出生體重較高，增加罹患兒童急性淋巴性白血病

    少數兒童急性淋巴性白血病案例，發現有家族性易染體質，如最近文獻報告的先天PAX5 (Nat. Genet. 2013;45,1226–1231)和 ETV6 (Nat. Genet. 2015;47,535–538)基因變異；另外，兒童相當少見的 hypodiploid 急性淋巴性白血病亞型，則與先天遺傳 TP53 突變的所謂李馮氏症 (Li-Fraumeni syndrome)密切相關；還有，唐氏症 (Downs syndrome)兒童相較於一般兒童，有增加大約20倍到30倍發生BCP ALL的風險。然而，這些先天遺傳性易染體質，大致說來，只占被確診為兒童急性淋巴性白血病的病人之一小部分。而且，全基因組聯合研究 (genome- wide association studies, GWAS) 也發現多種基因變異，包括IKZF1、ARID5B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPE、GATA3、PIP4K2A、LHPP、ELK3、IKZF3統計學上有意義的提高了罹患急性淋巴性白血病風險，而TP63、PTPRJ則減少風險。
另外，較高的出生體重，早已被報告會增加罹患兒童急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、和很多其他兒科癌症的風險，這可能與血液中類胰島素生長因子-1 (insulin-like growth factor-1)濃度較高有關。研究老鼠模式發現，限制飲食可以有降低急性淋巴細胞白血病風險的作用。

「太乾淨」可能是兒童急性白血病的誘因

    近年來，微生物體的研究告訴我們，人體免疫系統的發展與嬰兒早期菌落的形成息息相關。以上種種，勾勒出兒童血癌形成的因緣際會，也隱含著「太乾淨」可能是兒童急性白血病的誘因，換句話說，問題癥結在生命早期缺乏感染會影響到包括B細胞淋巴球在內免疫系統的健全發展吧！