癌症免疫治療

 (華健淵攝)

進入百花盛開的收穫年代

免疫治療大夢，夢醒夢碎不知幾回？終於，經過長期的辛苦摸索，現在癌症免疫治療正進入百花盛開的收穫年代，然而高騰的藥價、免疫療法的副作用、抗藥性等等諸多需要解決的課題，仍待改善中！……

文 / 陳榮隆醫師 (小兒腫瘤科)

    很早以前，我們就知道，人體每天不斷地在各個部位產生癌細胞，但幸賴人體的免疫系統夙夜匪懈一而再摧毀這些癌細胞，才有效的防堵多數癌症的發展。然而，當癌症一旦成型，往往已發展出各式各樣有效癱瘓及對抗人體免疫系統的方法，這也是癌症免疫治療大夢延宕多年、少有成效的主要原因。近年來，一件件令人激賞的癌症免疫治療新突破，讓原先躲掉免疫系統而形成的癌症，重新可以被免疫系統找出並摧毀，這些新型癌症免疫治療已確實帶給病友與其家人治癒的希望。

   2011年，美國FDA敲響春雷，核准第一個所謂免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors) 應用於轉移性黑色素細胞瘤；2013年，美國《Science》期刊將癌症免疫療法選為年度最具有突破性的科學進展；2016年的美國臨床腫瘤醫學會(American society of clinical oncology; ASCO) 發佈的報告中，癌症免疫療法也獲評為癌症研究中的首要進展；2017年，美國FDA連續核准兩種嵌合抗原受体T细胞應用於血液癌症。這一切，讓我們驚覺到，癌症免疫治療大夢正加快腳步實現中！茲將幾種重要新型癌症免疫療法簡介如下：

免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors)

  「免疫檢查點」的相關蛋白質，是在免疫反應中扮演「檢查哨」的角色，原意是避免讓身體在對抗感染性或發炎性攻擊時，發生過度的免疫反應而傷害健全的細胞。可是，很多癌細胞卻狡猾的利用此免疫檢查哨的功能來抑制 T 細胞的活化，讓癌細胞躲過 T 細胞的辨識及攻擊，得以快速增殖。目前所知的免疫檢查點，以CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte protein 4) 與 PD-1/PD-L1 (Programmed cell-death protein 1 and ligand) 幫忙癌細胞抑制 T 細胞活化的免疫途徑最受關注，近年來，這類免疫檢查點抑制劑的新藥臨床試驗蓬勃發展。

    首先，美國 FDA 在2011年核准Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) 上市，Ipilimumab 是一種能夠與 CTLA-4 結合的單株抗體，應用於晚期黑色素瘤。接者是PD-1/PD-L1 的抗體藥物，如新英格蘭雜誌在2015年發表針對晚期非小細胞肺癌的第三期臨床試驗 (H. Borghaei et al. N. Engl. J. Med. 2015;373, 1627–1639)，顯示nivolumab (一種可與PD1結合的單株抗體免疫檢查點抑制劑)讓51%的受試病人存活超過一年，明顯優於傳統標準的化療藥物docetaxel (僅讓39%的受試病人存活超過一年)。而2015年三月起，美國 FDA 已核准兩種PD1結合的單株抗體 (pembrolizumab及nivolumab)和一種PD-L1結合的單株抗體 (atezolizumab)，用來非小細胞肺癌的免疫治療。

    其實，FDA也已經陸續核准了免疫檢查點抑制劑應用於晚期腎細胞癌、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)、皮膚的Merkel細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、帶著microsatellite instability基因標記之各式癌。還有，不同種類的免疫檢查點抑制劑併用，或者免疫檢查點抑制劑與不同治療模式(如化學治療、放射線治療、標靶治療等等)組合倂用，也正被探討是否會更加強治癌療效？或那些組合最能達到控制某些癌症？

    免疫檢查點抑制劑治療的副作用截然不同於化學治療，也有異於標靶治療，其特殊點主要是來自於免疫功能被活化後引起全身相關器官的發炎反應，常見的包括皮膚的病變或搔癢、間質性肺炎、免疫性腸炎或大腸炎、關節炎、肝炎、及內分泌病變（甲狀腺功能過高或過低、第一型糖尿病、腦下垂體功能低下）等。

嵌合抗原受體T细胞 (Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T)

   CAR-T是最近成功發展融合基因治療與細胞治療的新技術，T细胞經過改造後表面有著本來B細胞才有的抗體，可以像抗體一樣精準掃瞄附著癌細胞；而且內在仍保有T細胞的強力殺戮能量，這樣的融合被證實可以精準有效的殺死癌細胞。2017年，美國FDA連續核准了表達認知CD19抗體的tisagenlecleucel (諾華藥廠Novartis商品名為Kymriah) 與Axicabtagene ciloleucel (Kite Pharma)兩種CAR-T，應用於治療表達CD19抗原的急性B淋巴細胞白血病或淋巴瘤。由於三個月內達到完全緩解率達82.5%的高效能，FDA僅根據第二期臨床試驗即核准此兩項成品。

    而此科技要應用於固態癌症則難度更高，不但須找到適當的抗體標靶，也須使改造後的T细胞能進駐攻擊癌細胞的前線，且能穿透深入腫塊，才能有效擊潰癌細胞。表達認知GD2抗體的CAR-T早在2013年起即被試驗應用在治療黑色素瘤、神經母細胞瘤等，但效果仍有待確認。倒是City of Hope Cancer Center 的醫師們，於2016年在新英格蘭雜誌，發表一例末期惡性腦癌glioblastoma multiforme的病人，在接受腦脊髓腔多次注射表達IL13的CAR-T後，至發表時已超過七個半月，疾病狀態是完全緩解。其他表達認知ROR1、mesothelin、EGF receptor III抗體的CAR-T也接近或已進入臨床試驗，試圖應用在包括頭頸癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、胸廓mesothelioma、腦癌等

    伴隨CAR-T的療效不可避免的是其不良作用，熟知的如細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），主要是因CAR-T細胞的活化和大量增生，並釋出細胞激素 (如interleukin-6、CRP、ferritin、interferon-γ、soluble IL-2 receptor等)，造成包括高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、凝血功能異常、呼吸衰竭等，當此情況發生可使用tocilizumab (interleukin-6–receptor阻斷性抗體)，或加上短期類固醇；還有所謂的CAR-T導致的腦病變（encephalopathy），機轉仍未明，可在發高燒的期間發生，也可延遲性發生，症狀包括失語症、精神混亂、譫妄、幻覺等，症狀維持大約2-3天，不須特殊的治療，在2-3天內會慢慢消失，病人無長期的神經併發症。另外，因成熟Ｂ細胞也表達CD19，所以抗CD19 CAR-T會造成Ｂ細胞再生障礙（B-cell aplasia），造成抗體(免疫球蛋白)製造缺損，因此病人需要輸注免疫球蛋白維持血液中免疫球蛋白量。

癌症疫苗

    2010年美國食品及藥物管理局（FDA）核准了第一個治療性的癌症疫苗，名為Provenge (sipuleucel-T)，Provenge是將來自病人自己的癌細胞或細胞的部分成分，經過適當處理後，製作成疫苗。Provenge合併傳統的化療，證實可讓攝護腺癌症末期患者延長數個月的生命。

    而最近更令人振奮的是新抗原疫苗（neo-antigen vaccines）的產生，所謂新抗原（neoantigens）是腫瘤中的突變多肽，在正常組織中是不存在的，故可激活T細胞，被激活的T細胞再循環散布體內，識別出含此特異突變多肽之腫瘤予以摧毀，這是所謂個體化醫療的具體展現。此項技術是應用高通量新世代測序技術 (high-throughput next-generation DNA sequencing technology) 測序了病人腫瘤以及其健康組織樣本並進行基因比對，基於此鑑別出腫瘤細胞獨有的突變蛋白(即腫瘤抗原)。接下來利用計算機算法及實驗室測試，分析並篩選出其中最能用來激起強有力對抗癌細胞免疫反應的獨特突變，納入到疫苗中。2015年起華盛頓大學醫學院獲得美國食品和藥物管理局批准開展此個體化的黑色素瘤疫苗的I期臨床試驗。根據2017年，發表在Nature雜誌一項納入近20種新抗原（neoantigens）的黑色素瘤疫苗，使用於六名病人，其中有四名超過2.5年無癌存活，另外兩位在加上免疫檢查點抑制劑後，也是無癌存活。而德國Johannes Gutenberg University同樣2017年發表在Nature雜誌，其納入10種新抗原（neoantigens）的黑色素瘤疫苗也有類似成效。

結語

    免疫治療大夢，夢醒夢碎不知幾回？終於，經過長期的辛苦摸索，現在癌症免疫治療正進入百花盛開的收穫年代，然而高騰的藥價、免疫療法的副作用、抗藥性等等諸多需要解決的課題，仍待改善中！